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技術(shù)專欄

簡述鐵死亡與慢性病鐵代謝調(diào)控機(jī)制

供稿：科鹿生物

發(fā)布時間：2022-05-23

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鐵是人體必需的微量元素，不僅參與血紅素合成，而且作為一些關(guān)鍵酶的輔基在多種生理代謝中發(fā)揮重要功能。鐵缺乏可引發(fā)缺鐵性貧血。人類遺傳性血色病是一類由基因突變引起的鐵過載疾病，導(dǎo)致多個器官中鐵積累，皮膚色素沉積及多種器官的病變，如2型糖尿病、肝纖維化等。超過85% 血色病患者攜帶遺傳性血色素沉著病蛋白（hemochromatosis protein，HFE）突變基因, 少數(shù)患者攜帶鐵調(diào)素(hepcidin，HAMP)、鐵調(diào)素調(diào)節(jié)蛋白(hemojuvelin,HJV)、鐵外排蛋白(ferroportin 1,FPN)或轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(transferrinreceptor,TFR)2突變基因，近期有報道成纖維細(xì)胞生長因子６基因突變引發(fā)血色病及影響鐵穩(wěn)態(tài)代謝。鐵過載可增加腫瘤、糖尿病、神經(jīng)退行性變性疾病和心血管疾病等發(fā)病風(fēng)險，還可引起一種鐵依賴的新型細(xì)胞死亡方式---鐵死亡。此文章作者團(tuán)隊（王福俤教授）在2017年和2019年先后發(fā)現(xiàn)鐵穩(wěn)態(tài)失衡可誘發(fā)鐵死亡介導(dǎo)的肝臟及心臟器官損傷。鐵穩(wěn)態(tài)失衡導(dǎo)致的疾病不僅是營養(yǎng)學(xué)問題，更是醫(yī)學(xué)問題，研究鐵穩(wěn)態(tài)代謝的調(diào)控機(jī)制有望為治療相關(guān)疾病提供依據(jù)。

機(jī)體主要由鐵的吸收、利用、儲存及循環(huán)等環(huán)節(jié)精密協(xié)作，通過調(diào)節(jié)腸內(nèi)鐵的吸收和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)細(xì)胞中鐵的循環(huán)，嚴(yán)格維持系統(tǒng)內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)。鐵穩(wěn)態(tài)的維持是一個復(fù)雜而精密的體系和過程，涉及多個環(huán)節(jié)、多種蛋白(基因)。細(xì)胞鐵穩(wěn)態(tài)代謝主要受鐵調(diào)節(jié)蛋白（iron regulatory protein，IRP）鐵反應(yīng)元件的調(diào)控，其中ＩＲＰ可調(diào)節(jié)鐵的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)和儲存相關(guān)蛋白的表達(dá)，如TFR1、二價金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（divalent metal transport 1，DMT1）和鐵蛋白等,見圖1。機(jī)體系統(tǒng)鐵代謝主要受HAMP-FPN的調(diào)控，其中HAMP是組織中鐵攝取和釋放的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，是全身鐵穩(wěn)態(tài)的控制中心。鐵過載時，HAMP能與靶細(xì)胞膜上的FPN結(jié)合，并在溶酶體中使FPN內(nèi)化和降解，從而抑制腸細(xì)胞對鐵的吸收以及巨噬細(xì)胞或肝細(xì)胞向血清中釋放鐵調(diào)節(jié)鐵的吸收和分布。在分子水平上，HAMP受骨形態(tài)生成蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）/HJV/SMAD信號通路的調(diào)節(jié)。HJV是BMP的共受體；通過增強(qiáng)BMP表達(dá)，刺激SMAD信號通路，促進(jìn)HAMP的表達(dá)。BMP刺激HAMP表達(dá)這一過程也受HFE蛋白的調(diào)控。在高鐵環(huán)境中,轉(zhuǎn)鐵蛋白競爭性奪取與HFE結(jié)合的TFR1，導(dǎo)致HFE與TFR1分離，而與TFR2結(jié)合，從而激活SMAD信號通路，誘導(dǎo)HAMP的表達(dá)。膜型絲氨酸蛋白酶２（matriptase-2，又稱TMPRSS6）通過剪切HJV負(fù)反饋抑制HAMP的表達(dá)。HAMP調(diào)控信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中任何基因異常都將影響HAMP的表達(dá)，引起機(jī)體出現(xiàn)鐵代謝紊亂相關(guān)疾病。近年來，隨著鐵代謝機(jī)制研究的不斷深入，越來越多的研究成果顯示表觀遺傳在鐵穩(wěn)態(tài)代謝中發(fā)揮的重要作用。

2.鐵穩(wěn)態(tài)代謝與組蛋白修飾調(diào)控

3.鐵穩(wěn)態(tài)代謝與微RNA調(diào)控

4.鐵死亡與慢性病相關(guān)

慢性疾病是指非傳染性、病程長且病情遷延不愈的疾病，主要包括心腦血管疾病、腫瘤、糖尿病及慢性呼吸道疾病等。據(jù)WHO統(tǒng)計，2016年全球有大約4100萬人死于慢性疾病，占死亡總數(shù)的71%。中國疾病預(yù)防控制中心最新統(tǒng)計結(jié)果顯示，2017年由于慢性疾病導(dǎo)致的死亡人數(shù)占總死亡人數(shù)的88%。慢性疾病的發(fā)生發(fā)展不僅病理機(jī)制復(fù)雜，而且受遺傳、環(huán)境及生活方式等諸多因素的影響。長期以來，人們對慢性疾病發(fā)病的分子機(jī)制缺乏清晰的認(rèn)識，并且缺少有效的治療藥物。2012年，一種新型細(xì)胞死亡方式——鐵死亡的發(fā)現(xiàn)，為研究慢性疾病的發(fā)生發(fā)展及其防治提供了新視角。

鐵死亡是一種鐵依賴的非調(diào)往形式的細(xì)胞死亡方式，在形態(tài)學(xué)、遺傳學(xué)、代謝學(xué)和分子生物學(xué)等方面均不同于凋亡、焦亡或壞死等細(xì)胞死亡方式，其主要特征是脂質(zhì)過氧化物和活性氧過量積累。因此，鐵代謝和脂質(zhì)過氧化在鐵死亡通路中發(fā)揮重要調(diào)控作用，其可能的分子機(jī)制見下圖。

鐵代謝和脂代謝途徑通過誘發(fā)脂質(zhì)過氧化最終導(dǎo)致鐵死亡，而谷胱甘肽過氧化物酶和鐵死亡抑制因子1(FSP1)等通過抑制脂質(zhì)過氧化而抑制鐵死亡。FTH1:鐵蛋白重鏈；FTL:鐵蛋白輕鏈；GSH：還原型谷胱甘肽；GSSH：氧化型谷胱甘肽；HMOX1:血紅素加氧酶1；NADP+:氧化型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；NADPH:還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；NRF2:核因子E2相關(guān)因子2；SLC7A11:溶質(zhì)載體家族7成員11；system Xc-：谷氨酸/胱氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體；IREB2:鐵反應(yīng)元件結(jié)合蛋白2。

隨著研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)鐵死亡在重大慢性疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。以下鐵死亡在腫瘤、神經(jīng)退行性疾病及心腦血管疾病中的最新研究進(jìn)展。

SLC7A11：溶質(zhì)載體家族7成員11；Rb：成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤；MT1:金屬硫蛋白1.

GPX4:谷胱甘肽過氧化物酶4；GSTM2：谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶Mu2.

鐵死亡與心腦血管疾病

5.ELK Biotechnology 提供部分鐵死亡相關(guān)產(chǎn)品

貨號	名稱
ELK7846	谷胱甘肽(GSH)ELISA KIT
ELK8234	谷氨酸(Glu)ELISA KIT
ELK5319	人溶質(zhì)載體家族7成員11(SLC7A11)ELISA KIT
ELK4775	人谷胱甘肽過氧化酶4(GPX4)ELISA KIT
ELK8993	人酰基輔酶A合成酶長鏈家族成員4(ACSL4)ELISA KIT
ELK9575	乙酰輔酶A(AcCoA)ELISA KIT
ELK2912	人轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(TFR)ELISA KIT
ELK1300	人轉(zhuǎn)鐵蛋白(TRF)ELISA KIT
ELK9177	人輔酶Q10(CoQ10)ELISA KIT
ELK9572	人過氧化脂質(zhì)(LPO)ELISA KIT
ELK7832	丙二醛(MDA)ELISA KIT
ELK9581	4-羥基壬烯酸(4-HNE）ELISA KIT
ELK8044	8-異構(gòu)前列腺素F2α(8-epi-PGF2a)ELISA KIT
BC005	活性氧（ROS）ASSAY KIT
ELK1513	γ-氨基丁酸(gABA)ELISA KIT
ELK1036	人干擾素γ(IFNg)ELISA KIT

貨號	抗體名稱	應(yīng)用	反應(yīng)性
ES15919	GPX4 Polyclonal Antibody	WB	H.R,M
ES3119	P53 Polyclonal AntibodyB	WBJHGpJF/ICC.EUSA	H,M,R,Mk
ES2985	NRF2 Polyclonal Antibody	WB.IHGp.IF/ICC.EUSA	H.M.R
ES5400	FERRITIN HEAVY CHAIN Polyclonal Antibody	WB,ELISA	H,M,R
ES3948	KEAPL Polyclonal Antibody	WBJHC-pJF(P),ELISA	H.M.R
ES1692	ARA70 Polyclonal Antibody	WBJHGpJF(P),ELISA	H.M.R
ES4329	CD98 Polyclonal Antibody	WB,ELISA	H,M,R
ES14450	NRAM2 Polyclonal Antibody	WB	H.M.R
ES15018	CD71/TFR Monoclonal Antibody	WB,ELISA	H
ES15593	HSP27 Monoclonal Antibody	WBJHGpJF/ICC.FCM,ELISA	H.R
ES19045	ASCL4 Polyclonal Antibody	WB	H
ES5392	5-LO Polyclonal Antibody	WB,IHC?p,IF(P),ELISA	H,M,R
ES11903	GSHB Polyclonal Antibody	WB.ELISA	H.M.R
ES1645	AMID Polyclonal Antibody	WBJHCpJF/ICCXLISA	H,M,Mk
ES9684	GCH1 Polyclonal Antibody	WB.ELISA	H.M.R
ES2034	COX-2 Polyclonal Antibody	WBJHC-pJF/ICCtELISA	H.M.R
ES17989	BIP/GRP78 Monoclonal Antibody	WBJF/ICCJP	H.M.R
ES15430	IREB2 Polyclonal Antibody	WB	H,M.R
ES5532	MOX1 Polyclonal Antibody	WB.ELISA	H,M
ES16755	EMC2 Polyclonal Antibody	WB	H.M,R
ES6568	ATP5G3 Polyclonal Antibody	IHGpJF/ICC,ELISA	H,R
ES3196	PHYDE Polyclonal Antibody	WB.IHC?p.lF/ICC,ELISA	H.M.R
ES20470	HO-1 Monoclonal Antibody(MIX-MA)	IHC-p.WB	H,M.R
ES9514	CHAC1 Polyclonal Antibody	WB,ELISA	H,M.R
ES2325	FANCD2 Rabbit pAb	Human,Mouse,Rat	WB,IHC-p,ELISA
ES11994	SQSTM1/p62 rabbit pAb	Human, Mouse,Rat	WB